《第三屆臺灣國際微脂體研討會》
撰文記者 巫芝岳 日期2022-10-19
疫後核酸藥物夯! LNP包覆為關鍵 臺、日大秀最新微脂體技術(攝影/羅翊方) 屬環球生技所有
新冠疫情下,全球對核酸疫苗/藥物的關注達到前所未有的高度!而包覆、傳輸核酸時重要的脂質奈米顆粒(LNP),更是全球大廠專利核心所在。今(19)日,由日本精化和日隆精化主辦的「第三屆臺灣國際微脂體研討會」,於臺北盛大舉行。會中除了有日本精化和德島大學的專家,介紹日本最新的微脂體應用技術外,工研院和臺大的團隊,也輪番分享了最新的LNP製造技術。
日隆精化國際股份有限公司總經理陳煌致詞表示,微脂體的發展已經超過一甲子,由於其提高藥物穩定性、降低毒性、提高靶向性等作用,成為最佳的藥物傳輸系統。
日隆精化國際股份有限公司 總經理 陳煌(攝影/羅翊方)屬環球生技所有
除了已發展多時的腫瘤藥物傳輸應用,2018年時美國FDA批准了第一項siRNA藥物,以及2020年新冠疫情(COVID-19)後蓬勃發展的mRNA疫苗,顯示微脂體技術是發展核酸藥物的重大助力,期待新藥開發、再生醫療和核酸領域未來更多的突破性發展。
日本精化株式會社取締役社長矢野浩史也表示,日本精化的磷脂質事業部,近期為滿足美國吉立亞(Gilead)產品「兩性黴素B」生產而新建工廠,並因應核酸藥物等新型態產品的需求,增加投資58億日圓,公司位於高砂的工廠,也正在興建兩座磷脂質工廠中,預計2023年開始營運。
日本精化株式会社 代表取締役社長 矢野浩史(攝影/羅翊方)屬環球生技所有
井上雄希:磷脂質原料Presome、創新「帶電荷可變脂質」 藥物傳輸應用更廣泛
日本精化磷脂質事業部研發部門的井上雄希。(此照屬日本精化所有)
日本精化磷脂質事業部研發部門的井上雄希,則針對其創新的磷脂質產品進行介紹。
他表示,在製造微脂體時,常面臨去除其中有機溶劑效率上的問題,而有機溶劑的殘留可能影響完成品的再現性與藥效;日本精化的Presome具有特殊的化學結構,因為有製備過程容易、水溶性佳的好處,可解決許多微脂體製造時遇到的問題。Presome的製造設施,目前也已通過美國FDA和歐盟EMA審查。
井上雄希表示,目前,包括Alnylam、輝瑞(Pfizer)/BioNTech和莫德納(Moderna)的RNA藥物/疫苗,都是採用LNP進行包覆。
而日本精化開發的「帶電荷可變(charge-reversible)脂質」DOP-DEDA、DHSM-DEDA所製成的LNP,具有表面電荷會隨酸鹼度改變、可以包覆siRNA、細胞毒性(cytotoxicity)低,且進行RNA干擾(RNA interference)效率佳的優勢。
此外,日本精化進一步開發的DOP-PPZ脂質,又具有在有機溶劑中溶解度更高的好處;DHSM-PPZ則有在血液中半衰期更長的優勢。
石田竜弘:抗PEG免疫反應 影響PEG修飾藥物
日本德島大學石田竜弘教授。(此照屬日本精化所有)
日本德島大學(Tokushima University)石田竜弘(Tatsuhiro Ishida)教授指出,蛋白質藥物、微脂體載體等常使用聚乙二醇修飾(PEGylation)。但在2000年時,科學家卻發現PEG修飾之微脂體,會發生「加速血液清除(ABC)效應」,也就是當第二次注射微脂體時,其在血液中被清除的速度變快了。
此機制是PEG修飾微脂體刺激脾臟免疫系統,使B細胞產生抗PEG的IgM抗體,而抗體會與微脂體結合,並活化補體系統,導致其快速被清除,也可能引發過敏性休克。
石田竜弘發現,有相當比例的人原先就帶有抗PEG的IgM抗體。原因可能是日常生活中有許多產品含有PEG,像是護膚產品、化妝品、牙膏和藥物等。
研究團隊也以小鼠實驗證實,化妝品或是施打新冠mRNA疫苗,都會誘發小鼠產生抗PEG抗體,而日後接受微脂體抗癌藥治療時,會導致療效降低。
石田竜弘表示,PEG修飾仍然是蛋白質、核酸和奈米粒子藥物的黃金標準,但需要密切注意,大量攜帶抗PEG抗體的人們,未來接受PEG修飾微脂體藥物時,可能療效較低且引發嚴重的過敏性休克。
石田竜弘也指出,抗PEG抗體不一定對於所有的PEG修飾藥物,都會引發「加速血液清除效應」,因此還需要更多進一步研究。
鄭平福:工研院創新LNP 輸送mRNA轉染效果佳
工業技術研究院生醫與醫材研究所/標靶藥物與傳輸技術組鄭平福博士(攝影/羅翊方)屬環球生技所有
工業技術研究院生醫與醫材研究所/標靶藥物與傳輸技術組鄭平福博士表示,目前有約9種寡核苷酸(oligonucleotide)藥物獲得美國FDA批准,而在2020年兩款mRAN新冠疫苗問世前,核苷酸藥物主要仍侷限在短鏈核酸的應用。
鄭平福進一步介紹用於藥物傳出的LNP的最新發展;他表示,主要由離子化脂質(Ionizable lipids)組成的LNP,而其結構和組成的比例是各家廠商的專利核心。目前,LNP在體內(in vivo)和體外(ex vivo)用途上都已有所開發;在體內用途上例如運用介白素-21 (IL-21)的B型肝炎病毒(HBV)mRNA療法,ex-vivo則例如CAR-T療法。
鄭平福表示,工研院所開發的LNP「ITRI-LNP」,是為了次世代的mRNA-LNP技術所設計,期望在ex-vivo或in-vivo療法上都能有所應用;其也研發出四項新型脂質(P203、P603、T201、T401),相較於其他相似脂質,其mRNA轉染(transfection,係指將外來mRNA送入動物細胞的過程)效果更佳。
陳進庭:創新「微流體製程」 傳輸癌藥效果更佳
臺灣大學生化科技教授陳進庭(攝影/羅翊方)屬環球生技所有
臺灣大學生化科技教授陳進庭介紹,微脂體或LNP等脂質奈米載體(Lipid-Based Nanocarriers, LNC),過去的製造技術是將材料由大化小,但實際應用在產業時有兩大障礙,分別是難以將製程規模化,以及穩定性和批次之間的品質控制問題。
而近年發展的「微流體快速混合方法」(Microfluidic rapid mixing),則可以實現均勻、可控制和可重複性,以及容易大規模製造的優點。
陳進庭進一步導入品質源於設計(quality by design, QbD)的概念,以此微流體製程來開發包覆知名抗癌藥Doxorubicin (Dox)的脂質奈米載體「LNC-Dox」。
研究發現,加入EPG (Egg phosphatidylglycerol)的LNC-Dox,其核心會出現反微胞(reverse micelle)的奈米結構,且其藥物/脂質比率(D/L ratio)較沒有EPG者高,此外,在酸性環境中還有很高的藥物釋放能力。
陳進庭透過「關鍵包裝參數」(critical packing parameter, CPP),進一步研究不同的脂質成分,對於LNC-Dox物理化學特性影響,並優化配方,開發出在酸性環境中藥物承載能力更強、藥物釋放能力更強、穩定度更高的LNC-Dox。
(報導/巫芝岳、劉馨香)
報導轉自環球生技月刊 https://reurl.cc/1mrbrX
疫後核酸藥物夯! LNP包覆為關鍵 臺、日大秀最新微脂體技術
撰文記者 巫芝岳 日期2022-10-19
新冠疫情下,全球對核酸疫苗/藥物的關注達到前所未有的高度!而包覆、傳輸核酸時重要的脂質奈米顆粒(LNP),更是全球大廠專利核心所在。今(19)日,由日本精化和日隆精化主辦的「第三屆臺灣國際微脂體研討會」,於臺北盛大舉行。會中除了有日本精化和德島大學的專家,介紹日本最新的微脂體應用技術外,工研院和臺大的團隊,也輪番分享了最新的LNP製造技術。
日隆精化國際股份有限公司總經理陳煌致詞表示,微脂體的發展已經超過一甲子,由於其提高藥物穩定性、降低毒性、提高靶向性等作用,成為最佳的藥物傳輸系統。
除了已發展多時的腫瘤藥物傳輸應用,2018年時美國FDA批准了第一項siRNA藥物,以及2020年新冠疫情(COVID-19)後蓬勃發展的mRNA疫苗,顯示微脂體技術是發展核酸藥物的重大助力,期待新藥開發、再生醫療和核酸領域未來更多的突破性發展。
日本精化株式會社取締役社長矢野浩史也表示,日本精化的磷脂質事業部,近期為滿足美國吉立亞(Gilead)產品「兩性黴素B」生產而新建工廠,並因應核酸藥物等新型態產品的需求,增加投資58億日圓,公司位於高砂的工廠,也正在興建兩座磷脂質工廠中,預計2023年開始營運。
井上雄希:磷脂質原料Presome、創新「帶電荷可變脂質」 藥物傳輸應用更廣泛
日本精化磷脂質事業部研發部門的井上雄希,則針對其創新的磷脂質產品進行介紹。
他表示,在製造微脂體時,常面臨去除其中有機溶劑效率上的問題,而有機溶劑的殘留可能影響完成品的再現性與藥效;日本精化的Presome具有特殊的化學結構,因為有製備過程容易、水溶性佳的好處,可解決許多微脂體製造時遇到的問題。Presome的製造設施,目前也已通過美國FDA和歐盟EMA審查。
井上雄希表示,目前,包括Alnylam、輝瑞(Pfizer)/BioNTech和莫德納(Moderna)的RNA藥物/疫苗,都是採用LNP進行包覆。
而日本精化開發的「帶電荷可變(charge-reversible)脂質」DOP-DEDA、DHSM-DEDA所製成的LNP,具有表面電荷會隨酸鹼度改變、可以包覆siRNA、細胞毒性(cytotoxicity)低,且進行RNA干擾(RNA interference)效率佳的優勢。
此外,日本精化進一步開發的DOP-PPZ脂質,又具有在有機溶劑中溶解度更高的好處;DHSM-PPZ則有在血液中半衰期更長的優勢。
石田竜弘:抗PEG免疫反應 影響PEG修飾藥物
日本德島大學(Tokushima University)石田竜弘(Tatsuhiro Ishida)教授指出,蛋白質藥物、微脂體載體等常使用聚乙二醇修飾(PEGylation)。但在2000年時,科學家卻發現PEG修飾之微脂體,會發生「加速血液清除(ABC)效應」,也就是當第二次注射微脂體時,其在血液中被清除的速度變快了。
此機制是PEG修飾微脂體刺激脾臟免疫系統,使B細胞產生抗PEG的IgM抗體,而抗體會與微脂體結合,並活化補體系統,導致其快速被清除,也可能引發過敏性休克。
石田竜弘發現,有相當比例的人原先就帶有抗PEG的IgM抗體。原因可能是日常生活中有許多產品含有PEG,像是護膚產品、化妝品、牙膏和藥物等。
研究團隊也以小鼠實驗證實,化妝品或是施打新冠mRNA疫苗,都會誘發小鼠產生抗PEG抗體,而日後接受微脂體抗癌藥治療時,會導致療效降低。
石田竜弘表示,PEG修飾仍然是蛋白質、核酸和奈米粒子藥物的黃金標準,但需要密切注意,大量攜帶抗PEG抗體的人們,未來接受PEG修飾微脂體藥物時,可能療效較低且引發嚴重的過敏性休克。
石田竜弘也指出,抗PEG抗體不一定對於所有的PEG修飾藥物,都會引發「加速血液清除效應」,因此還需要更多進一步研究。
鄭平福:工研院創新LNP 輸送mRNA轉染效果佳
工業技術研究院生醫與醫材研究所/標靶藥物與傳輸技術組鄭平福博士表示,目前有約9種寡核苷酸(oligonucleotide)藥物獲得美國FDA批准,而在2020年兩款mRAN新冠疫苗問世前,核苷酸藥物主要仍侷限在短鏈核酸的應用。
鄭平福進一步介紹用於藥物傳出的LNP的最新發展;他表示,主要由離子化脂質(Ionizable lipids)組成的LNP,而其結構和組成的比例是各家廠商的專利核心。目前,LNP在體內(in vivo)和體外(ex vivo)用途上都已有所開發;在體內用途上例如運用介白素-21 (IL-21)的B型肝炎病毒(HBV)mRNA療法,ex-vivo則例如CAR-T療法。
鄭平福表示,工研院所開發的LNP「ITRI-LNP」,是為了次世代的mRNA-LNP技術所設計,期望在ex-vivo或in-vivo療法上都能有所應用;其也研發出四項新型脂質(P203、P603、T201、T401),相較於其他相似脂質,其mRNA轉染(transfection,係指將外來mRNA送入動物細胞的過程)效果更佳。
陳進庭:創新「微流體製程」 傳輸癌藥效果更佳
臺灣大學生化科技教授陳進庭介紹,微脂體或LNP等脂質奈米載體(Lipid-Based Nanocarriers, LNC),過去的製造技術是將材料由大化小,但實際應用在產業時有兩大障礙,分別是難以將製程規模化,以及穩定性和批次之間的品質控制問題。
而近年發展的「微流體快速混合方法」(Microfluidic rapid mixing),則可以實現均勻、可控制和可重複性,以及容易大規模製造的優點。
陳進庭進一步導入品質源於設計(quality by design, QbD)的概念,以此微流體製程來開發包覆知名抗癌藥Doxorubicin (Dox)的脂質奈米載體「LNC-Dox」。
研究發現,加入EPG (Egg phosphatidylglycerol)的LNC-Dox,其核心會出現反微胞(reverse micelle)的奈米結構,且其藥物/脂質比率(D/L ratio)較沒有EPG者高,此外,在酸性環境中還有很高的藥物釋放能力。
陳進庭透過「關鍵包裝參數」(critical packing parameter, CPP),進一步研究不同的脂質成分,對於LNC-Dox物理化學特性影響,並優化配方,開發出在酸性環境中藥物承載能力更強、藥物釋放能力更強、穩定度更高的LNC-Dox。
(報導/巫芝岳、劉馨香)
報導轉自環球生技月刊 https://reurl.cc/1mrbrX